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    GMP实施常见疑难问题专家解答
    王宇光 / 2013-09-02
     
    部分经典问题答疑展示:(详见附件)
     
     
    (一)通则TZ 
     
    8. 灭菌柜验证过程中,一定要求每个品种,每个规格都单独做验证吗?(TZ-138
     
    答:估计提问的人是想问:产品灭菌工艺的验证,是否需要做每个品种,每个规格均为 3 批?当你对不同灭菌柜的工作原理理解后,你就不会提出这样的问题。对过热水喷淋灭菌柜而言,如是玻瓶,最大及最小规格可能做三批,中间规格可能只做一批,然后作风险评估。许多试验是用模拟品来做的,因为 PQ 已证实了温度场的分布,证明了设备的可靠性能,每个品种,每个规格都单独做三批验证是没有必要的。蒸汽灭菌及 SAM(蒸汽与空气混合物)的情况与此类似。
     
    14. 老式联动线(小容量注射剂)必须改进才能通过新版 GMP 吗?TZ-71
     
    答:再次说明,GMP 规范只规定管理目标和要求,不规定具体的技术手段。国际上,从来没有哪个版本的 GMP 规定,某型号的设备可通过 GMP,而别的型号则不能通过 GMP。设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新,不是由 GMP 做出规定。问题中的是个含糊的概念。老联动线也有可能达到新版标准的要求,这要看它对产品及工艺相关的风险而定。
     
    19. 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理? 纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌?不消毒会造成什么后果?(TZ-97
     
    答:自来水虽然经加氯处理,实际微生物可能在 100 个菌/ml,甚至更多,灭菌没有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲,但不需要灭菌。活性炭过滤器有三个作用,一是吸附有机物,包括部分热原;二是去除游离氯,以?;ず蟮赖牟AЦ稚璞?,减少氯对不锈钢设备的腐蚀;三是过滤水中的微粒;活性炭柱吸附有机物以后,为微生物的生长提供了良好的条件,因此,活性炭柱需要采用巴氏消毒(例如 80以上循环 1 小时)或蒸汽灭菌,这样的热处理一则可解吸附,使活性炭再生,二则杀灭微生物,降低生物负荷。在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后,往往再进行反冲,将污染物排放。纯化水系统示例图如下:
     
    如不采取这类方式处理,后道反渗透的生物负荷太大,细菌内毒素含量也会因此增大,有可能超过反渗透的处理能力,使纯化水的微生物处于失控的状态。在个别沟通中,发现企业确实存在上述情况,他们只是每半年更换一次活性炭,无所述消毒措施,纯化水系统多年存在问题,却找不到原因。对问题的解答给了他们深刻启示。
     
    20. 晚上生产结束后,空调系统应通过变频调节, 系统维持适当压差梯度,请问 A 级形式的 FFU 是否可关闭?(TZ-48
     
    答:如 HVAC 系统设自动化变频控制,经验证后可采取这种方式。 FFU 即自循环风机,因只有自循环净化功能,而不影响风量平衡,在无操作人员从事产品生产时,应有可能关闭,总之,要根据风险评价结果来确定。
     
    38. 小容量注射剂 C 级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗?TZ-311
     
    答:为什么要饮用水洗?须知,饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三气,如设置适当的过滤,将水套用,最后一道淋洗水,经过滤后,供第二道用,第二道的水经过滤后供初洗用,因为注射用水是热的,清洗效果会比冷的水好一些。当然,GMP 并不规定技术手段,你用饮用水作初洗,经最终清洗后,达到了设定要求,也是允许的。请见我国规范-2010 则第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法,达到本规范的要求。
     
    43. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式?(TZ-51、FL-29)
     
    答:洗衣机、洗手池通??扇》判问?;除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的,具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意,对无 SIP 的设备而言,空气阻断是很极为容易实现的。
     
    56. 是否所有设备都要做 DQ,包括标准的核心生产设备?如果需要,请问至少要求设备制造商提供哪些文件?由于保密原因,部分制造商不愿提供核心机密的文件。(TZ-71)
     
    答:企业只需要设备能生产出符合要求的产品,无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。因此,DQ 的目标应集中在产品和工艺的符合性上,不是设备的运行参数。在编写 URS 时,切忌不要盲目将不同企业的 URS 随意合并,也不要将供货商认为技术保密的内容作为 URS 的内容来处理,这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐,将 GMP 随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的,设备技术标准应由 GB、及 ASME BPE 等国际标准管辖,它不是GMP 的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应有 FAT(设备在供货商的测试),通过 FAT,企业的风险就大大降低了。这是目前企业应努力的方向。
     
    62. 无菌制剂的物料取样可否改成 C+A?(TZ-62
     
    答:问题还不够明确。应是:不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品,能否在 C+A 完成?回答是否定的,因为这种条件下出现假阳性的概率增大,而 C+A 不符合无菌操作的条件,因此,它可以成为复检的理由,从而使无菌检查失去意义。
     
    63. 已上药典的检验方法需要验证吗?(TZ-139

    答:药典的规定的检验方法是成熟的方法,检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认,如是仪器分析,仪器要校准。
     
    64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准?是否一定要强调校准人员的资质(指外部培训取得的资质)?(TZ-91
     

    四平58同城 www.kdgn.net  答:由于操作比较简单,通??捎杀酒笠涤凶手实娜嗽弊孕行W?,也可由适当资质的外部人员培训考核后,再由本企业人员校准。

     
    92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理?(TZ-138)
     
    答:话应当这么说:通过风险评估,决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等,然后制订验证方案,实施验证。
     
    (二)附录FL
     
    110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后,是否还需要逐支检漏?(FL1
     
    答:按规范要求,安瓿需作检漏试验,在正、负压试验操作后,逐支目检是检漏试验必要的组成部分。
     
    137. 自净时间测试。C 级做自净最差浓度应达到正常的多少倍?A、B、C 三个级别是否需要做自净?(FL1)
     
    答:ISPE HVAC 指南认为,自净时间比换气次数更能说明 HVAC 净化能力,所谓自净时间,通常是指 0.5 微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间,ISPE HVAC-2009 P253 页对此有计算公式。由于 A 级区换气次数可达 650 /h,~5 秒钟即使被?;で虻钠甯灰淮?,因此不测自净时间,只测风速;其它级别可以测试。
     
    194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶(利用传送带),灌封连续出瓶应该如何设计?是否必须设置气锁(缓冲间)?如何控制?(FL1-13
     
    答:可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同,设置也不同。灭菌程序 Fo 大于 8 的产品,属最终灭菌产品,一般可在 C+A实现灌装,并完成密封。由于 C 级对灭菌区保持比较高的压差,从 C 级区往灭菌柜不再设气锁或送风夹道。对非最终灭菌产品而言,也有多种不同的方式处理。通常的做法是在 B+A 灌装,但轧盖则可在 C+A D+A 完成,此时,均有单向流?;?;不需要轧盖的安瓿,可在产品出 B 级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置,这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行(B D 压差过大时,影响隧道灭菌器高温的保持),并有利于防止倒瓶。
     
    229. 灭菌柜的装载方式可不可以只做最难穿透的物料最大装载方式?(FL1-66
     
    答:问题的提法欠妥,如是一个脉动真空灭菌柜,难点可能在软管及过滤器上,不是装载大小和多少的问题,装载少了,空气抽不净,反而影响装载的升温,这通常叫小装量效应(装量小时,对灭菌效果有不良影响)。请参阅 PDA 的第 1 号和 4801 号技术报告。
     
    350. 对于冻干设备,目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等,装备水平相差很大,大开门老式冻干机使用厂家不在少数,对于新版 GMP 如何改造?(QT)
     
    答:大小门设计,如是成型设备应无问题。大开门的冻干机,是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车,不需要人工进瓶,但速度较低;国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法,或扩大局部A 级,人员在气流下侧操作,注意用工具操作,避免直接用手操作等。
     
    402. A、B 级区,记录用批记录纸如何做能无菌,是否有必要?(QT)
     
    答:通常不要求灭菌,因为记录纸不会太多,而且可放在气流的下侧方向,它的面积也不会太大,毕竟,它不可能比人有更大的污染风险,也不会超过无菌操作的风险,应抓主要矛盾;当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸(类似呼吸袋的材料,这样成本会增加)。
     
     
    403. 公司设大的计算机系统,它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证?(QT)
     
    答:大的计算机系统包括若干???,均应验证,如 HVAC、物料管理、实验室数据管理等,但公司市场销售及财务等不是 GMP 的范围,这里不加讨论。水系统、HVAC 的通常均可设单独的系统,这样管理可能更加简单。

    用户评论(共1条评论)

    • 匿名用户 ( 2013-09-08 11:38:21 )

      看了一整天,还真是收益匪浅!太感谢楼主了!

      管理员:不客气,以后还会陆续更新的。感谢您关注盖德思商城,祝您购物愉快!

    总计 1 个记录,共 1 页。 第一页 上一页 下一页 最末页
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